pregnant woman geting tested at doctor's office

Η κυστική ίνωση είναι μη μεταδοτική ασθένεια, που κληρονομείται με υπολειπόμενο αυτοσωμικό χαρακτήρα και οδηγεί στην παραγωγή παχύρρευστης βλέννας από τους αδένες,  με συνέπεια να φράζουν οι πόροι σε διάφορα όργανα όπως τους πνεύμονες, το ήπαρ, το πάγκρεας, τους ιδρωτοποιούς αδένες και το αναπαραγωγικό σύστημα του ανδρός.

Το εμπλεκόμενο γονίδιο βρίσκεται στο 7ο χρωμόσωμα και παράγει τη πρωτεΐνη που ρυθμίζει τη διαμεμβρανική διακίνηση CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) η οποία ελέγχει τη σύνθεση της βλέννας. Περισσότερες από 2000 μεταλλάξεις αυτού του γονιδίου έχουν αναφερθεί στη βιβλιογραφία [1], εντούτοις στη πλειοψηφία τους είναι σπάνιες και απαντώνται σε λιγότερο από το 0,1% του γενικού πληθυσμού [1].

Επειδή η ασθένεια κληρονομείται με υπολειπόμενο χαρακτήρα, η εκδήλωση της νόσου προϋποθέτει τη παρουσία και των δύο παθολογικών αλληλόμορφων γονιδίων (δηλαδή μητρικής και πατρικής προέλευσης), ενώ αν το άτομο έχει μόνο ένα εκ των δύο γονιδίων, τότε είναι ασυμπτωματικός φορέας. Στην Ελλάδα, η συχνότητα των φορέων κυμαίνεται στο 4% (δηλαδή 1 στους 25), ενώ η συχνότητα της νόσου απαντάται σε 1 ανά 2.500 γεννήσεις [2].

Τα ποσοστά των μεταλλάξεων διαφέρουν γεωγραφικά και πληθυσμιακά, ενώ κάποιες συγκεκριμένες μεταλλάξεις, καθορίζουν και τη βαρύτητα της νόσου.  Η συχνότερη μετάλλαξη  είναι η F508del-CFTR (ΔF508) η οποία αντιπροσωπεύει έως και το 75% του συνόλου των μεταλλάξεων για το γονίδιο της κυστικής ίνωσης [3]. Σε πολλές χώρες έχει αρχίσει να εφαρμόζεται ήδη πρόγραμμα ελέγχου των φορέων της νόσου με μοριακές τεχνικές.

Τα περισσότερα από τα νεογνά με κυστική ίνωση δεν έχουν απολύτως κανένα σύμπτωμα στη γέννηση. Η διάγνωση σε αυτά τίθεται κατά μέσο όρο στο 3ο έτος της ηλικίας τους [4]. Ως εκ τούτου, η εφαρμογή προγεννητικού ελέγχου screening για τη κυστική ίνωση παρέχει τα ακόλουθα πλεονεκτήματα [2]:

  • Επιτρέπει στους μελλοντικούς γονείς να ενημερωθούν για το ρίσκο να πάσχει το έμβρυο και βοηθά στη λήψη αποφάσεων για την έκβαση της κύησης.
  • Επιτρέπει την καλύτερη προετοιμασία κατά τη γέννηση σε έμβρυα που διαπιστώνονται θετικά για τη νόσο.
  • Επιτρέπει στον νεογνολόγο να προβεί σε περαιτέρω διαγνωστικούς ελέγχους για την εκτίμηση της βαρύτητας της νόσου σε πάσχοντα νεογνά.

Για τους παραπάνω λόγους, ο προγεννητικός έλεγχος για την κυστική ίνωση  συστήνεται σε ΟΛΕΣ τις κυήσεις ανεξάρτητα από την ηλικία, το οικογενειακό ιστορικό ή την  εθνικότητα της επιτόκου, σύμφωνα με τις οδηγίες διεθνών οργανισμών [5-7].

Σε ζευγάρια που αρνούνται να υποβληθούν σε μοριακό έλεγχο, είναι δυνατό να τεθεί η υποψία της νόσου με τη βοήθεια των υπερήχων κατά το β’ τρίμηνο της κύησης. Τα τυπικά ευρήματα είναι η υπερηχογένεια του εντέρου και η απουσία της χοληδόχου κύστης [8]. Εντούτοις, αυτά τα ευρήματα σχετίζονται και με άλλες παθήσεις όπως ανευπλοειδίες (χρωμοσωμικές ανωμαλίες) [9,10], ενδομήτρια υπολειπόμενη ανάπτυξη του εμβρύου [11,12]  ή συγγενείς λοιμώξεις [13,14], ενώ μόλις το 3% των εμβρύων με υπερηχογενές έντερο θα πάσχει από κυστική ίνωση [15-17].  Κατά την επιβεβαίωση της διάγνωσης, συνήθως έχει ήδη παρέλθει το χρονικό διάστημα στο οποίο επιτρέπεται ο τερματισμός μιας κύησης [18].  Ως εκ τούτου,  η χρήση των υπερήχων στο β’ τρίμηνο δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μέθοδος διαλογής για τον έλεγχο της κυστικής ίνωσης.

Παραπέρα, επειδή στη βιβλιογραφία αναφέρονται περισσότερες από 2000 μεταλλάξεις για το γονίδιο CFTR της κυστικής ίνωσης, δεν είναι δυνατόν να ελέγχονται με screening όλες οι γνωστές μεταλλάξεις. Η στρατηγική που εφαρμόζεται σήμερα, προκειμένου ο πληθυσμιακός έλεγχος να είναι αποδοτικός αλλά και οικονομικά ευέλικτος, είναι να ελέγχεται μόνον η επίτοκος με εξέταση αίματος για τη συχνότερη μετάλλαξη. Στη χώρα μας, ο έλεγχος για το παθολογικό γονίδιο της κυστικής ίνωσης F508del-CFTR (ΔF508), καλύπτεται από τα ασφαλιστικά ταμεία με ηλεκτρονική συνταγογράφηση σε ειδική παράγραφο  με τίτλο  «προληπτικές εξετάσεις προγεννητικού ελέγχου» και κωδικό Ζ36 [19]. Η εξέταση γίνεται με απλή λήψη αίματος και διενεργείται ταυτόχρονα με άλλες αιματολογικές εξετάσεις του προγεννητικού ελέγχου κατά το 1ο τρίμηνο της κύησης.

Εντούτοις ένα αρνητικό αποτέλεσμα της εξέτασης για το  ΔF508 δεν αποκλείει τη νόσο στο έμβρυο. Άλλες στρατηγικές, πιο ευαίσθητες στην ανίχνευση της κυστικής ίνωσης,  περιλαμβάνουν τον έλεγχο του συντρόφου της επιτόκου είτε ελέγχουν την επίτοκο για περισσότερες μεταλλάξεις, εντούτοις αυτές είναι πιο δαπανηρές. Συνεπώς διενεργούνται με τη πρωτοβουλία του ζευγαριού.

Συμπερασματικά, ο έλεγχος για το παθολογικό γονίδιο της κυστικής ίνωσης F508del-CFTR (ΔF508), συστήνεται σε ΟΛΕΣ τις εγκύους. Εντούτοις, πρέπει να τονίζεται στους μελλοντικούς γονείς, ότι η αρνητική εξέταση, «αποκλείει» την κυστική ίνωση στο έμβρυο σε ένα ποσοστό  της τάξης του 75% [20].  Αν το ζευγάρι επιθυμεί τον πλήρη αποκλεισμό της νόσου στο έμβρυο, θα πρέπει να το συζητήσει με το θεράποντα και να υποβληθεί σε διευρυμένο μοριακό έλεγχο για την κυστική ίνωση.

 

Βιβλιογραφία

  1. Cystic Fibrosis Mutation Database. www.genet.sickkids.on.ca/cftr/ (Accessed on September 27, 2019).
  2. Uptodate 2020. Cystic fibrosis: Carrier screening.
  3. De Boeck K, Zolin A, Cuppens H, Olesen HV, Viviani L. The relative frequency of CFTR mutation classes in European patients with cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2014;13(4):403-409.
  4. Comeau AM, Accurso FJ, White TB, et al. Guidelines for implementation of cystic fibrosis newborn screening programs: Cystic Fibrosis Foundation workshop report. Pediatrics 2007; 119:e495.
  5. Watson MS, Cutting GR, Desnick RJ, et al. Cystic fibrosis population carrier screening: 2004 revision of American College of Medical Genetics mutation panel. Genet Med 2004; 6:387.
  6. Dodge JA, Lewis PA, Stanton M, Wilsher J. Cystic fibrosis mortality and survival in the UK: 1947-2003. Eur Respir J 2007; 29:522.
  7. Committee on Genetics. Committee Opinion No. 691: Carrier Screening for Genetic Conditions. Obstet Gynecol 2017; 129:e41. Reaffirmed 2019
  8. Duguépéroux I, Scotet V, Audrézet MP, et al. Nonvisualization of fetal gallbladder increases the risk of cystic fibrosis. Prenat Diagn 2012; 32:21.
  9. Bromley B, Doubilet P, Frigoletto FD Jr, et al. Is fetal hyperechoic bowel on second-trimester sonogram an indication for amniocentesis? Obstet Gynecol 1994; 83:647.
  10. Ekin A, Gezer C, Taner CE, Ozeren M. The effect of associated structural malformations in the prediction of chromosomal abnormality risk of fetuses with echogenic bowel. J Matern Fetal Neonatal Med 2016; 29:41.
  11. Achiron R, Mazkereth R, Orvieto R, et al. Echogenic bowel in intrauterine growth restriction fetuses: does this jeopardize the gut? Obstet Gynecol 2002; 100:120.
  12. Kivilevitch Z, Salomon LJ, Yagel S, Achiron R. Bowel circulation in normally grown and growth-restricted fetuses. J Ultrasound Med 2011; 30:1529.
  13. Strocker AM, Snijders RJ, Carlson DE, et al. Fetal echogenic bowel: parameters to be considered in differential diagnosis. Ultrasound Obstet Gynecol 2000; 16:519.
  14. Masini G, Maggio L, Marchi L, et al. Isolated fetal echogenic bowel in a retrospective cohort: The role of infection screening. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2018; 231:136.
  15. Al-Kouatly HB, Chasen ST, Streltzoff J, Chervenak FA. The clinical significance of fetal echogenic bowel. Am J Obstet Gynecol 2001; 185:1035.
  16. Simon-Bouy B, Satre V, Ferec C, et al. Hyperechogenic fetal bowel: a large French collaborative study of 682 cases. Am J Med Genet A 2003; 121A:209.
  17. Muller F, Dommergues M, Simon-Bouy B, et al. Cystic fibrosis screening: a fetus with hyperechogenic bowel may be the index case. J Med Genet 1998; 35:657.
  18. ΠΡΟΣΒΟΛΕΣ ΤΟΥ ΕΜΒΡΥΟΥ Άρθρο 304 – Ποινικός Κώδικας (Νόμος 4619/2019). ΦΕΚ 95/Α/11-6-2019
  19. https://www.galinos.gr/web/drugs/main/grhscodes/550000021
  20. Elias S, Annas GJ, Simpson JL. Carrier screening for cystic fibrosis: implications for obstetric and gynecologic practice. Am J Obstet Gynecol 1991; 164:1077.